bugorwiki.info
на главную

Кератин 5

Кератин 5 , также известный как KRT5 , K5 или CK5 , представляет собой белок, который кодируется у людей геном KRT5 . Он димеризуется с кератином 14 и образует промежуточные филаменты (IF), которые составляют цитоскелет базальных эпителиальных клеток. Этот белок вовлечен в несколько заболеваний, включая эпидермолиз bullosa simplex и рак молочной железы и легких.

Состав

Кератин 5, как и другие члены семейства кератинов, представляет собой белок промежуточной нити. Эти полипептиды характеризуются центральным стержневым доменом из 310 остатков, который состоит из четырех сегментов альфа-спирали (спираль 1A, 1B, 2A и 2B), соединенных тремя короткими линкерными областями (L1, L1-2 и L2). Концы центрального стержневого домена, которые называются мотивом инициации спирали (HIM) и мотивом окончания спирали (HTM), являются высоко консервативными. Они особенно важны для стабилизации спирали, образования гетеродимеров и образования филаментов. По обе стороны от центрального стержня находятся вариабельные, не спиральные области головы и хвоста, которые выступают из поверхности IF и обеспечивают специфичность для различных полипептидов IF.

Центральные стержни IF содержат гептадные повторы (повторяющие семь схем остатков) гидрофобных резидентов, которые позволяют двум разным IF-белкам переплетаться в спирально-спиральную формацию посредством гидрофобных взаимодействий. Эти гетеродимеры образуются между определенными парами кератина типа I (кислого) и типа II (основного). К5, кератин типа II, пары с кератином типа I К14. Димеры в виде спиральной катушки подвергаются пошаговой сборке и соединяются антипараллельно, образуя сквозные взаимодействия с другими спиральными катушками, образуя большие 10 нм промежуточные нити.

функция

Кератин 5 (и K14) экспрессируются в основном в базальных кератиноцитах в эпидермисе, особенно в многослойном эпителии, выстилающем кожу и пищеварительный тракт. Кератиновые промежуточные филаменты образуют каркас цитоскелета в эпителиальных клетках, что способствует клеточной архитектуре и дает клеткам способность противостоять механическим и немеханическим нагрузкам. Кератиновые пары K5 / K14 способны подвергаться обширному связыванию из-за не спирального хвоста K15, выступающего в качестве слабого сшивающего агента на поверхности промежуточной нити. Такое связывание увеличивает эластичность и, следовательно, механическую упругость промежуточных нитей.

Промежуточные филаменты K5 / K14 прикрепляются к десмосомам базальных клеток через десмоплакин и плакофилин-1, соединяя клетки с их соседями. В гемидесмосоме плектин и BPAG1 ассоциируют с трансмембранными белками α6β4 интегрин, тип молекулы клеточной адгезии, и BP180 / коллаген XVII, связывая нити K5 / K14 в базальных клетках с базальной пластинкой.

Клиническая значимость

Эпидермолиз Bullosa Simplex

Epidermolysis bullosa simplex (EBS) является наследственным нарушением образования пузырей на коже, связанным с мутациями в K5 или K14. EBS-вызывающие мутации - это, в основном, миссенс-мутации, но небольшое количество случаев возникает из-за вставок или делеций. Механизм их действия - доминирующее негативное вмешательство, при котором мутированные кератиновые белки влияют на структуру и целостность цитоскелета. Эта дезорганизация цитоскелета также приводит к потере сцепления с гемидесмосомами и десмосомами, в результате чего базальные клетки теряют связь с базальной пластинкой и друг с другом.

Наблюдалось, что тяжесть EBS зависит от положения мутации в белке, а также от типа кератина (K5 или K14), который содержит мутацию. Мутации, которые происходят в любой из двух областей «горячей точки» из 10-15 остатков, расположенных на любом конце центрального домена стержня (HIM и HTM), имеют тенденцию совпадать с более тяжелыми формами EBS, тогда как мутации в других точках обычно приводят к более мягким симптомам , Поскольку области «горячей точки» содержат последовательности инициации и окончания альфа-спирального стержня, мутации в этих точках обычно оказывают большее влияние на стабилизацию спирали и образование гетеродимера. Кроме того, мутации в K5 имеют тенденцию приводить к более серьезным симптомам, чем мутации в K14, возможно, из-за большего стерического вмешательства.

рак

Кератин 5 служит биомаркером для нескольких различных типов рака, включая рак молочной железы и легких.

Подобные базальному раку молочной железы, как правило, имеют худшие результаты, чем другие виды рака молочной железы, из-за отсутствия целенаправленной терапии. Эти виды рака молочной железы не экспрессируют рецептор-2 эпидермального фактора роста человека или рецепторы эстрогена или прогестерона, что делает их невосприимчивыми к трастузумабу / герцептину и гормональной терапии, которые очень эффективны против других типов рака молочной железы. В связи с тем, что экспрессия K5 наблюдается только в базальных клетках, он служит важным биомаркером для скрининга пациентов с базально-подобным раком молочной железы, чтобы гарантировать, что они не получают неэффективное лечение.

Исследования рака легких также показали, что плоскоклеточный рак вызывает опухоли с повышенными уровнями K5, и что они с большей вероятностью возникают из стволовых клеток, экспрессирующих K5, чем из клеток без экспрессии K5. K5 также служит маркером мезотелиомы и может использоваться для отличия мезотелиомы от легочной аденокарциномы. Точно так же это может использоваться, чтобы отличить папиллому, которая является положительной для K5, от папиллярной карциномы, которая является K5 отрицательной. Он также может служить маркером базальноклеточного рака, переходно-клеточного рака, опухолей слюнных желез и тимомы.

Экспрессия K5 связана с промежуточным фенотипом клеток, подвергающихся эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT). Этот процесс играет большую роль в развитии опухоли и метастазировании, поскольку он помогает опухолевым клеткам перемещаться по всему телу и колонизировать отдаленные участки. Поэтому K5 может быть полезен при идентификации метастазов в базальных клетках.


просмотров: 6